Kəndində dinc bir həyat sürən Ashitaka bir gün meşədən pis bir varlığın gəldiyini fərq edir. Meşənin sərhədindən sürətlə çıxan Meşə Tanrısı toxunduğu hər şeyi məhv edərək irəliləyir. Kəndlərindən olan kiçik bir qızı xilas etmək üçün canavara çevrilmiş Meşə Tanrısına hücum edən Ashitaka mübarizənin sonunda canavarı öldürür, lakin ölümcül bir yara alaraq lənətlənir. Bu lənətdən qurtulmaq üçün çarə axtarmaq məqsədilə kəndi tərk edən Ashitaka ona kömək edə biləcəyinə ümid etdiyi Meşə Ruhunu axtarmağa başlayır. Lakin Meşə Ruhunu axtaran başqaları da var: Lady Eboshi və Irontown sakinləri. Lady Eboshi ilə Şahzadə Mononoke arasındakı müharibədə qalibin olmadığını, həm insanların, həm də təbiətin zərər gördüyünü anlayan Ashitaka onları dayandırmağa çalışacaq.